Зербакса - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП-005085

Торговое наименование:

Зербакса^®

Международное непатентованное или группировочное наименование:

цефтолозан + [тазобактам]

Лекарственная форма:

порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон содержит:
Действующие вещества: цефтолозана сульфат 1147 мг (эквивалентно цефтолозану 1000 мг), тазобактам натрия 537 мг (эквивалентно тазобактаму 500 мг).
Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная 21 мг, натрия хлорид 487 мг, аргинин 600 мг (q.s. до pH 6,5±0,5).

Описание

Порошок от белого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

антибиотик – цефалоспорин + бета-лактамаз ингибитор.

Код ATX:

J01DI54

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Препарат Зербакса^® представляет собой антибактериальный комбинированный препарат, состоящий из ингибитора бета-лактамаз тазобактама натрия и антибиотика группы цефалоспоринов – цефтолозана сульфата, предназначенный для внутривенного введения. Бактерицидная активность цефтолозана обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). Цефтолозан – ингибитор ПСБ Р. aeruginosa (в частности, ПСБ1b, ПСБ1с и ПСБЗ) и Е. coli (в частности, ПСБЗ). Тазобактам – бета-лактамный антибиотик, структурно относящийся к пенициллину. Тазобактам обладает низкой клинически значимой in vitro активностью против бактерий в связи со сниженной аффинностью к ПСБ. Он является ингибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты СТХ-М, SHV и ТЕМ (см. подраздел «Резистентность»).
Препарат Зербакса^® продемонстрировал in vitro активность против Enterobacteriaceae в присутствии некоторых бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) и других бета-лактамаз следующих групп: ТЕМ, SHV, СТХ-М и ОХА. Препарат Зербакса^® также продемонстрировал in vitro активность в отношении изученных изолятов Р. aeruginosa, у которых наблюдается хромосомная AmpC, утрата порина наружной мембраны (OprD) или стимуляция эффлюксного насоса (MexXY, МехАВ).
Резистентность
Механизмы бактериальной резистентности к цефтолозану и тазобактаму включают:
- продукцию бета-лактамаз, разрушающих цефтолозан, которые не ингибируются тазобактамом;
- модификацию ПСБ.
Тазобактам ингибирует не все ферменты класса А. Кроме того, тазобактам не ингибирует следующие типы бета-лактамаз:
- карбапенемазы на основе серина (например, карбапенемазы Klebsiella pneumoniae (КРС));
- металло-бета-лактамазы (например, металло-бета-лактамаза Нью-Дели (NDM));
- бета-лактамазы класса D по классификации Ambler (ОХА-карбапенемазы);
- некоторые AmpC, продуцируемые Enterobacteriaceae.
При выборе или изменении антибактериальной терапии следует учитывать информацию о чувствительности бактерий, вызывающих инфекцию, а также локальную эпидемиологию.
Перекрестная резистентность
Изоляты, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтолозану+тазобактаму, хотя может наблюдаться перекрестная резистентность.
Микроорганизмы
Препарат Зербакса^® продемонстрировал активность против следующих микроорганизмов как in vitro, так и при инфекциях, вызванных этими возбудителями (см. раздел «Показания к применению»):

Осложненные интраабдоминальные инфекции
Грамотрицательные микроорганизмы:
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Грамположительные микроорганизмы:
Streptococcus anginosus
Streptococcus constellatus
Streptococcus salivarius

Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит
Грамотрицательные микроорганизмы:
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis

Клиническая эффективность в отношении указанных ниже микроорганизмов не установлена, хотя исследования in vitro предполагают их чувствительность к препарату Зербакса^® в отсутствии приобретенных механизмов резистентности.
Грамотрицательные микроорганизмы:
Citrohacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Serratia liquefacians
Serratia marcescens

Резистентные микроорганизмы
Согласно данным in vitro следующие виды микроорганизмов нечувствительны к цефтолозану+тазобактаму:
Staphylococcus aureus
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium

Таблица 1. Критерии чувствительности для цефтолозана+тазобактама (на основании критериев Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI))

Микроорганизм	Минимальная подавляющая концентрация (МПК), мкг/мл			Диско-диффузионный метод Диаметр зоны, мм
	Чувствит.	Умерен.	Резист.	Чувствит.	Умерен.	Резист.
Enterobacteriaceae	≤2/4	4/4	≥8/4	≥21	18-20	≤17
Pseudomonas aeruginosa	≤4/4	8/4	≥16/4	≥21	17-20	≤16
Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius	≤8/4	16/4	≥32/4	–	–	–
Васtеrоides fragilis	≤8/4	16/4	≥32/4	–	–	–

Категория “чувствительные” указывает на высокую вероятность подавления роста микроорганизма при достижении ожидаемой концентрации препарата в очаге инфекции. Категория “умеренные” указывает, что результат следует рассматривать как неоднозначный, и в случае, если микроорганизм демонстрирует аналогичные результаты к другим антимикробным препаратам, доступным в клинике, то тест следует повторить. Эта категория предполагает возможную клиническую активность в органах и тканях с повышенной концентрацией препарата. Эта категория также обеспечивает буферную зону, которая позволяет избежать влияния незначительных неконтролируемых технических факторов на интерпретацию результатов.
Категория “резистентные” указывает на высокую вероятность отсутствия подавления роста микроорганизма при достижении ожидаемой концентрации препарата в очаге инфекции. В этом случае следует выбрать другую терапию.
Контроль качества
Стандартизованные процедуры теста чувствительности требуют использования лабораторного контроля для наблюдения и обеспечения правильности и точности используемых в анализе образцов и реагентов, а также методов, используемых персоналом для проведения теста. Порошок цефтолозана+тазобактама должен обеспечить диапазон величин МПК, указанный в Таблице 2. Для диско-диффузионного метода при использовании диска с 30 мкг цефтолозана + 10 мкг тазобактама должны быть достигнуты критерии, указанные в Таблице 2.

Таблица 2. Диапазон приемлемых показателей контроля качества для теста чувствительности

Штамм для контроля качества	Минимальная подавляющая концентрация, мкг/мл	Диско-диффузионный метод Диаметр зоны, мм
Escherichia соli АТСС 25922	0,12/4-0,5/4	24-32
Escherichia coli* АТСС 35218	0,06/4-0,25/4	25-31
Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853	0,25/4-1/4	25-31
Haemophilus influenzae** АТСС 49247	0,5/4-2/4	23-29
Klebsiella pneumoniae* АТСС 700603	0,5/4-2/4	17-25
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619	0,25/4-1/4	21-29
Bacteroides fragilis ATCC 25285 (агар и бульон)	0,12/4-1/4	не применимо

АТСС – американская коллекция типовых культур
* – Исходные культуры Е. coli АТСС 35218 и К. pneumoniae АТСС 700603 следует хранить при минус 60 °С или ниже, и рабочие исходные культуры следует готовить еженедельно.
** – Этот штамм может утратить свои плазмиды и развить чувствительность к бета-лактамным антибактериальным препаратам после повторных переносов в среду культуры.
Минимизировать этот эффект можно путем удаления новой культуры из хранилища по крайней мере ежемесячно или как только штамм начинает демонстрировать увеличение диаметра зоны подавления роста к ампициллину, пиперациллину или тикарциллину.

Таблица 3. Критерии интерпретации результатов определения чувствительности (на основании пограничных значений МПК Европейского Комитета по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам (EUCAST))

Микроорганизм	Минимальная подавляющая концентрация, мг/л
	Чувствит.	Резист.
Enterobacteriaceae	≤1	>1
Р. aeruginosa	≤4	>4

Как и в отношении других бета-лактамных антибактериальных препаратов, время, когда концентрация цефтолозана в плазме крови превышает МПК микроорганизма, вызывающего инфекцию, является наиболее надежным показателем эффективности в моделях инфекции на животных.
Для тазобактама фармакодинамический индекс (PD), связанный с эффективностью, представляет собой процент интервала между введением доз, во время которого концентрация тазобактама в плазме крови превышает пороговую величину (%Т>пороговой и величины).
Необходимая пороговая концентрация зависит от микроорганизма, а также количества и типа продуцируемой бета-лактамазы.
Кардиоэлектрофизиология
В рандомизированном позитивном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, направленном на оценку интервала QT, 51 здоровых добровольца получали разовую терапевтическую дозу препарата Зербакса^® 1,5 г (1 г цефтолозана + 0,5 г тазобактама) и дозу, превышающую терапевтическую дозу препарата, 4,5 г (3 г цефтолозана + 1,5 г тазобактама). Не обнаружено значимого влияния препарата Зербакса^® на частоту сердечных сокращений, морфологию электрокардиограммы, интервалы PR, QRS или QT. Следовательно, препарат Зербакса^® не влияет на процессы реполяризации в миокарде.

Фармакокинетика
В Таблице 4 представлены средние фармакокинетические параметры цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек после однократных и многократных 1-часовых внутривенных инфузий препарата Зербакса^® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г), вводимых каждые 8 часов. Фармакокинетические параметры были схожими при однократном и многократном применении.

Таблица 4. Средние значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазобактама в плазме крови у здоровых людей после однократных и многократных 1-часовых внутривенных инфузий препарата Зербакса^® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г), вводимых каждые 8 часов.

Фармакокинетические параметры	Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) каждые 8 часов
	Цефтолозан		Тазобактам
	День 1 (n=9)	День 10 (n=10)	День 1 (n=9)	День 10 (n=10)
Cmax (мкг/мл)	69,1	74,4	18,4	18
Тmax (ч)	1,02 (1,01, 1,1)	1,07 (1, 1,1)	1,02 (0,99, 1,03)	1,01 (1, 1,1)
AUC (мкг × ч/мл)	172	182	24,4	25
Т1/2 (ч)	2,77	3,12	0,91	1,03

AUC – площадь под кривой “концентрация-время”;
С_max – максимальная концентрация в плазме;
Т_1/2 – период полувыведения;
Т_max – время достижения максимальной концентрации в плазме.

С_max и AUC цефтолозана и тазобактама увеличиваются пропорционально дозе. Концентрации цефтолозана и тазобактама в плазме крови значительно не увеличиваются при многократных внутривенных введениях препарата Зербакса^® в дозах до 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимого каждые 8 часов до 10 дней здоровым взрослым людям с нормальной функцией почек. Период полувыведения Т_1/2 цефтолозана не зависит от дозы.
Распределение
Связывание цефтолозана и тазобактама с белками плазмы составляет примерно от 16% до 21% и 30% соответственно. Средний объем распределения цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых мужчин (n=51), после однократного внутривенного введения препарата Зербакса^® в дозе 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г), составил 13,5 л (21%) и 18,2 л (25%) соответственно, что аналогично объему внеклеточной жидкости.
Метаболизм
Цефтолозан в основном выводится почками в неизмененном виде и, по-видимому, не метаболизируется в значительной степени. Бета-лактамное кольцо тазобактама гидролизуется с образованием фармакологически неактивного метаболита М1.
Выведение
Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 выводятся почками. После введения однократной внутривенной дозы 1 г/0,5 г цефтолозана+тазобактама здоровым взрослым мужчинам более 95% цефтолозана выводилось почками в неизмененном виде. Более 80% тазобактама выводилось в виде исходного соединения, при этом оставшееся количество выводилось в виде метаболита тазобактама М1. После введения однократной дозы препарата Зербакса^® почечный клиренс цефтолозана (3,41-6,69 л/ч) был сопоставим с плазменным клиренсом (4,10-6,73 л/ч) и со скоростью клубочковой фильтрации для несвязанной фракции, указывая на то, что цефтолозан выводится почками посредством клубочковой фильтрации.
Средний период полувыведения цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек составляет примерно 3 часа и 1 час соответственно.

Отдельные группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 выводятся почками. Нормализованная с учетом дозы цефтолозана геометрическая средняя AUC была увеличена в 1,26 раз, 2,5 раз и 5 раз у добровольцев с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Соответствующая геометрическая средняя AUC, нормализованная с учетом дозы тазобактама повышалась примерно в 1,3 раза, 2 раза и 4 раза. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, примерно две трети вводимой дозы цефтолозана+тазобактама выводилось при гемодиализе. Для поддержания системной экспозиции, соответствующей нормальной функции почек, необходима коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции печени
Поскольку цефтолозан+тазобактам не подвергается метаболизму в печени, можно ожидать, что нарушение функции печени не должно влиять на системный клиренс цефтолозана+тазобактама. Коррекция дозы цефтолозана+тазобактама у пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пожилые пациенты
По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама клинически значимого отклонения AUC в зависимости от возраста не наблюдалось. Коррекция дозы препарата Зербакса^® в зависимости от возраста не требуется.
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Половая принадлежность
По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама не было обнаружено клинически значимых различий AUC для цефтолозана (116 мужчин в сравнении с 70 женщинами) и тазобактама (80 мужчин в сравнении с 50 женщинами). Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.
Расовая принадлежность
По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама не было обнаружено клинически значимых различий AUC для цефтолозана+тазобактама среди пациентов европеоидной расы (n=156) по сравнению с объединенной группой пациентов других рас (n=30). Коррекция дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Показания к применению

Препарат Зербакса^® показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными к цефтолозану+тазобактаму микроорганизмами, у пациентов в возрасте 18 лет и старше:

• Осложненные интраабдоминальные инфекции
  Препарат Зербакса^® показан в комбинации с метронидазолом для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, вызванных следующими грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellates и Streptococcus salivarius.
• Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит
  Препарат Зербакса^® показан для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванных следующими грамотрицательными микроорганизмами: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa.

Для предупреждения развития резистентности у бактерий и сохранения эффективности препарата Зербакса^® и других антибактериальных препаратов препарат Зербакса^® следует применять только в случае, когда доказано или с высокой долей вероятности предполагается, что инфекция вызвана чувствительным к препарату микроорганизмом. В случае наличия информации о возбудителе и его чувствительности, следует учитывать эти данные при выборе или изменении антибактериальной терапии. В случае отсутствия таких данных выбору эмпирической терапии могут способствовать данные о локальной эпидемиологии и мониторинге чувствительности бактерий.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующим или вспомогательным веществам.
• Повышенная чувствительность к цефалоспоринам.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на любой другой антибиотик бета-лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы).

С осторожностью

• Нарушения функции почек.
• Нетяжелые реакции гиперчувствительности на любой другой антибиотик бета-лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы).
• Диарея, вызванная Clostridium difficile (в анамнезе).
• Пожилой возраст (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Данные о применении цефтолозана+тазобактама у беременных женщин отсутствуют. Тазобактам проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли цефтолозан через плацентарный барьер.
Исследования тазобактама на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность без тератогенных эффектов. Исследования цефтолозана на мышах и крысах не выявилирепродуктивной токсичности или тератогенности. Введение цефтолозана крысам во время беременности и лактации было связано со снижением акустической реакции испуга у 60-дневных детенышей мужского пола.
Препарат Зербакса^® следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Нет сведений о проникновении цефтолозана+тазобактама в грудное молоко кормящих женщин. Нельзя исключать риск для новорожденных/грудных детей. Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или прекращения/приостановки приема препарата должно быть принято, учитывая пользу грудного вскармливания ребенка и пользу препарата для матери.

Способ применения и дозы

Препарат Зербакса^® вводится взрослым пациентам (≥18 лет) путем внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 8 часов. Продолжительность лечения зависит от степени тяжести и локализации инфекционного процесса, а также клинической и микробиологической эффективности (см. Таблицу 5). Режим дозирования у пациентов с клиренсом креатинина (Сl_cr) >50 мл/мин представлен в Таблице 5.

Таблица 5. Режим дозирования препарата Зербакса^® у пациентов с клиренсом креатинина >50 мл/мин

Тип инфекции	Доза	Частота	Время инфузии	Продолжительность лечения
Осложненные интраабдоминальные инфекции*	1,5 г	каждые 8 часов	1 час	4-14 дней
Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит	1,5 г	каждые 8 часов	1 час	7 дней

* в комбинации с метронидазолом 500 мг внутривенно каждые 8 часов.

Схема дозирования у пациентов с нарушением функции почек
Для пациентов с клиренсом креатинина 50 мл/мин и менее необходима коррекция дозы. Варианты коррекции дозы с учетом функции почек перечислены в Таблице 6. У пациентов с измененной функцией почек следует, по меньше мере, ежедневно контролировать показатели Сl_cr и соответствующим образом корректировать дозу препарата (см. раздел «Особые указания»).

Таблица 6. Режим дозирования препарата Зербакса^® у пациентов с клиренсом креатинина ≤50 мл/мин

Предполагаемый Сlcr мл/мин*	Рекомендуемый режим дозирования препарата Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г)**
30-50	750 мг (500 мг и 250 мг) внутривенно каждые 8 часов
15-29	375 мг (250 мг и 125 мг) внутривенно каждые 8 часов
Терминальная стадия почечной недостаточности на гемодиализе	Однократная нагрузочная доза 750 мг (500 мг и 250 мг) с последующей поддерживающей дозой 150 мг (100 мг и 50 мг), вводимой внутривенно каждые 8 часов в течение оставшегося периода лечения (в дни проведения гемодиализа дозу следует вводить как можно раньше после завершения гемодиализа)

* Сl_cr устанавливается с помощью формулы Кокрофта-Голта
** Все дозы препарата Зербакса^® вводят в течение 1 часа.

Рекомендуемой дозой у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе является однократная нагрузочная доза препарата Зербакса^® 750 мг (500 мг цефтолозана + 250 мг тазобактама) с последующей поддерживающей дозой препарата Зербакса^® 150 мг (100 мг цефтолозана + 50 мг тазобактама), вводимой каждые 8 часов в течение оставшегося курса лечения. В случае гемодиализа дозу необходимо вводить сразу же после завершения диализа.
Нарушение функции печени
Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется.
Дети
Эффективность и безопасность применения препарата Зербакса^® у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.
Пожилые пациенты
По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама клинически значимого отклонения AUC в зависимости от возраста не наблюдалось. Коррекция дозы препарата Зербакса^® в зависимости от возраста не требуется.
Поскольку пациенты пожилого возраста с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, также рекомендован мониторинг функции почек. Для пожилых пациентов с нарушением функции почек необходима коррекция дозы (см. подраздел «Схема дозирования у пациентов с нарушением функции почек»).

Приготовление раствора для внутривенных инфузий
Каждый флакон предназначен только для однократного использования.
Препарат Зербакса^® не содержит бактериостатического консервирующего вещества. Раствор для инфузий следует готовить в асептических условиях.
Инструкция по приготовлению раствора
Содержимое флакона с препаратом растворяют путем добавления 10 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Осторожно встряхивают флакон до растворения препарата. Объем полученного первичного раствора составляет около 11,4 мл. Концентрация препарата в первичном растворе составляет около 132мг/мл (88 мг/мл цефтолозана и 44 мг/мл тазобактама). Раствор может храниться во флаконе до 1 часа, раствор нельзя замораживать.
Полученный первичный раствор нельзя использовать для введения.
Для приготовления необходимой дозы из флакона с первичным раствором препарата извлекают объем, указанный в Таблице 7.

Таблица 7. Приготовление доз

Доза препарата Зербакса® (цефтолозан+тазобактам)	Извлекаемый объем первичного раствора
1,5 г (1 г и 0,5 г)	11,4 мл (все содержимое флакона)
750 мг (500 мг и 250 мг)	5,7 мл
375 мг (250 мг и 125 мг)	2,9 мл
150 мг (100 мг и 50 мг)	1,2 мл

Извлеченный объем добавляют в инфузионный мешок, содержащий 100 мл 0,9% натрия хлорида для инъекций или 5% раствора декстрозы для инъекций.
Готовый инфузионный раствор следует использовать в течение 24 часов при хранении при комнатной температуре или в течение 7 дней при хранении в холодильнике при 2-8 °С, раствор нельзя замораживать.
Перед введением необходимо провести визуальный осмотр готового раствора для выявления взвешенных частиц или изменений окраски. Раствор должен быть прозрачным. Цвет раствора препарата Зербакса^® варьируется от бесцветного до светло-желтого, изменение цвета в этих пределах не влияет на активность препарата.
Фармацевтическая совместимость препарата Зербакса^® с другими лекарственными препаратами не установлена. Препарат Зербакса^® нельзя смешивать или вводить вместе с любыми другими лекарственными препаратами.

Побочное действие

В 3 фазе контролируемых клинических исследований с препаратом сравнения препарат Зербакса^® для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевыводящих путей (включая пиелонефрит) применялся у 1015 пациентов в течение до 14 дней в дозе 1,5 г внутривенно каждые 8 часов, при необходимости с коррекцией дозы относительно функции почек.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥3% в объединенных исследованиях 3 фазы) у пациентов, принимавших препарат Зербакса^®, были тошнота, головная боль, запор, диарея и лихорадка, которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести. Ниже перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований. Побочные эффекты классифицированы по системам органов и частоте: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100).
Инфекционные и паразитарные заболевания
Нечасто: кандидоз, в том числе орофарингеальный и вульвовагинальный, колит, вызванный Clostridium difficile, грибковая инфекция мочевыводящих путей.
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто: тромбоцитоз.
Нечасто: анемия.
Со стороны обмена веществ и питания
Часто: гипокалиемия.
Нечасто: гипергликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия.
Со стороны психики
Часто: бессонница, тревога.
Со стороны нервной системы
Часто: головная боль, головокружение.
Нечасто: ишемический инсульт.
Со стороны сердца
Нечасто: фибрилляция предсердий, тахикардия, стенокардия.
Со стороны сосудов
Часто: снижение артериального давления.
Нечасто: флебит, венозный тромбоз.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: диспноэ.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе.
Нечасто: гастрит, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, паралитическая кишечная непроходимость.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: сыпь.
Нечасто: крапивница.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: нарушение функции почек, почечная недостаточность.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: лихорадка, реакции в месте введения.
Лабораторные показатели
Часто: повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы), ACT (аспартатаминотрансферазы).
Нечасто: положительный тест Кумбса, повышение активности ГГТП (гамма-глутамилтранспептидазы), повышение активности щелочной фосфатазы.

Передозировка

Информация о случаях передозировки препарата Зербакса^® отсутствует.
Наивысшая однократная доза препарата Зербакса^®, которую вводили здоровым добровольцам в клинических исследованиях, составляла 3 г + 1,5 г цефтолозана+тазобактама.
В случае передозировки препарата Зербакса^® следует его отменить и провести общее поддерживающее лечение. Препарат может выводиться при проведении гемодиализа. Приблизительно 66% цефтолозана, 56% тазобактама и 51% метаболита тазобактама M1 были удалены путем гемодиализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

На основе результатов in vivo и in vitro исследований не предполагается существенных лекарственных взаимодействий между препаратом Зербакса^® и субстратами, ингибиторами и индукторами изоферментов цитохрома Р450 (CYP).
Исследования in vitro продемонстрировали, что цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не индуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 в терапевтических концентрациях в плазме крови. По результатам клинических исследований не предполагается лекарственных взаимодействий, связанных с ингибированием изоферментов CYP1A2 и CYP3A4 препаратом Зербакса^®.
Цефтолозан и тазобактам не являются субстратами Р-гликопротеина или белка устойчивости рака молочной железы (BCRP), и тазобактам не является субстратом для транспортера ОСТ2 in vitro в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro продемонстрировали, что цефтолозан не ингибировал транспортеры: Р-гликопротеин, BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1, ОСТ2, MRP, BSEP, ОАТ1, ОАТ3, МАТЕ1 или МАТЕ2-К в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro продемонстрировали, что тазобактам и метаболит тазобактама M1 не ингибировали Р-гликопротеин, BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1, ОСТ2 или BSEP транспортеры в терапевтических концентрациях в плазме крови.
Тазобактам является субстратом ОАТ1 и ОАТЗ. In vitro тазобактам ингибировал ОАТ1 и ОАТ3 транспортеры человека со значением IC₅₀ 118 мкг/мл и 147 мкг/мл соответственно. В клинических исследованиях одновременное применение цефтолозана+тазобактама с субстратом ОAT1 и ОАТ3 фуросемидом не увеличило в значительной степени экспозицию фуросемида в плазме крови (соотношения среднего геометрического С_max и AUC составили 0,83 и 0,87 соответственно). Однако активные субстанции, которые ингибируют ОАТ1 или ОАТ3 (например, пробенецид), могут повышать концентрацию тазобактама в плазме крови. Одновременное применение тазобактама с ингибитором ОАТ1/ОАТЗ пробенецидом продемонстрировало увеличение периода полувыведения тазобактама на 71%.
В исследованиях in vitro продемонстрировано отсутствие антагонизма между цефтолозаном+тазобактамом и другими антибактериальными препаратами (например, меропенемом, амикацином, азтреонамом, левофлоксацином, тигециклином, рифампином, линезолидом, даптомицином, ванкомицином и метронидазолом).

Особые указания

Реакции гиперчувствительности
Возможно развитие тяжелых и в редких случаях летальных (анафилактических) реакций гиперчувствительности (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»). При возникновении тяжелых аллергических реакций во время применения цефтолозана+тазобактама, препарат следует отменить и предпринять соответствующие меры.
Пациенты с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе могут также быть гиперчувствительными к цефтолозану+тазобактаму.
Цефтолозан+тазобактам противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к цефтолозану, тазобактаму или цефалоспоринам в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).
Цефтолозан+тазобактам также противопоказан пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности (например, анафилактическими реакциями, тяжелыми кожными реакциями) к любым другим типам антибиотиков бета-лактамной группы (например, пенициллинам или карбапенемам) (см. раздел «Противопоказания»).
Следует соблюдать осторожность при применении цефтолозана+тазобактама у пациентов с любыми другими типами реакций гиперчувствительности к пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе.
Влияние на функцию почек
У пациентов, принимавших цефтолозан+тазобактам, наблюдалось снижение функции почек.
Нарушение функции почек
Режим дозирования цефтолозана+тазобактама необходимо корректировать с учетом функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы», Таблица 6).
В клинических исследованиях эффективность цефтолозана+тазобактама была ниже у пациентов с умеренным нарушением функции почек в сравнении с пациентами с исходно нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести. У пациентов с исходным нарушением функции почек следует регулярно отслеживать любые изменения функции почек в ходе лечения и при необходимости корректировать дозу цефтолозана+тазобактама.
Ограниченность клинических данных
Иммунокомпрометированные пациенты и пациенты с тяжелой нейтропенией были исключены из клинических исследований.
В клиническом исследовании у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями наиболее распространенным диагнозом была перфорация червеобразного отростка или периаппендикулярный абсцесс (420/970 [43,3%] пациентов), из которых у 137/420 (32,6%) исходно был диффузный перитонит. Примерно у 82% всех пациентов в исследовании оценка по шкале APACHE II (шкала оценки острых и хронических функциональных изменений II) была <10, и 2,3% пациентов исходно имели бактериемию. У клинически оцениваемых пациентов частота клинического излечения при применении цефтолозана+тазобактама составила 95,9% у 293 пациентов в возрасте младше 65 лет и 87,8% у 82 пациентов в возрасте 65 лет или старше.
Данные по клинической эффективности у пациентов с осложненными инфекциями нижних мочевыводящих путей ограничены.
В рандомизированном клиническом исследовании с активным контролем 18,2% (126/693) популяции пациентов с микробиологической оценкой имели осложненные инфекции нижних мочевыводящих путей, включая 60/126 пациентов, которые принимали цефтолозан+тазобактам. У одного из этих 60 пациентов исходно была бактериемия.
Диарея, вызванная Clostridium difficile
При применении цефтолозана+тазобактама были зарегистрированы случаи антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита (см. раздел «Побочное действие»). Эти виды инфекции могут по степени тяжести варьировать от легких до опасных для жизни. Поэтому важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов с диареей, возникшей на фоне или после применения цефтолозана+тазобактама. В этих случаях следует оценить возможность прекращения терапии цефтолозаном+тазобактамом и применения поддерживающих мер вместе с назначением специфического лечения в отношении Clostridium difficile. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.
Нечувствительные микроорганизмы
Применение цефтолозана+тазобактама может способствовать избыточному росту нечувствительных микроорганизмов. При возникновении суперинфекции во время или после лечения, следует предпринять соответствующие меры.
Цефтолозан+тазобактам не активен в отношении бактерий, продуцирующих бета-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом (см. раздел «Фармакодинамика»).
Сероконверсия но результатам прямого антиглобулинового теста (проба Кумбса) и потенциальный риск гемолитической анемии
При применении цефтолозана+тазобактама возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ). Частота сероконверсии по результатам ПАТ у пациентов, принимавших цефтолозан+тазобактам, составляла 0,2% в клинических исследованиях. В клинических исследованиях не было признаков гемолиза у пациентов, у которых был получен положительный результат ПАТ при лечении.
Содержание натрия
В каждом флаконе препарата содержится 10,0 ммоль (230 мг) натрия. Содержимое флакона с препаратом, растворенное в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций, содержит 11,5 ммоль (265 мг) натрия. Это следует учитывать при лечении пациентов, которые соблюдают диету с ограничением натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Зербакса^® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После применения препарата Зербакса^® может возникнуть головокружение (см. раздел «Побочное действие»).

Форма выпуска

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 1000 мг + 500 мг.
По 1000 мг цефтолозана и 500 мг тазобактама во флакон из бесцветного стекла типа I (Евр.Ф., Ф.США) вместимостью 20 мл, укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с пластиковой крышечкой.
По 10 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2,5 года.
Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

ООО «МСД Фармасьютикалс», Россия

Производитель

Произведено/Выпускающий контроль качества:
Стери-Фарма ЛЛС, США
Steri-Pharma, LLC, USA
429 S. West Street, Syracuse, NY 13202, USA

Претензии потребителей направлять по адресу:

ООО "МСД Фармасьютикалс"
ул. Павловская, д. 7, стр. 1 г. Москва, Россия, 115093