Зидолам-АБ - инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП-007525

Торговое наименование:

Зидолам-АБ^®.

Международное непатентованное или группировочное наименование:

абакавир + зидовудин + ламивудин.

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: абакавира сульфат – 351,378 мг (в пересчете на абакавир – 300,000 мг); зидовудин – 300,000 мг; ламивудин – 150,000 мг.

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) – 427,122 мг; карбоксиметилкрахмал натрия – 67,500 мг; кремния диоксид коллоидный – 27,000 мг; магния стеарат – 27,000 мг;

состав оболочки: «Aquarius» зеленый 16160 ВР (гипромеллоза (6сП) – 62,50%; макрогол – 6,25%, титана диоксид – 27,08%; краситель «FD&C синий №2, алюминиевый лак» – 2,75%; краситель железа оксид желтый – 1,42%) – 33,750 мг.

Описание

Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой серовато-зеленого цвета, с гравировкой «Н» с одной стороны и «180» с другой.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное [ВИЧ] средство.

Код АТХ:

J05AR04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ламивудин, зидовудин и абакавир относятся к группе нуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Все три активных компонента препарата Зидолам-АБ^® последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих 5'-трифосфатов (ТФ).

Ламивудин-ТФ, абакавир-ТФ и зидовудин-ТФ выступают в качестве субстрата и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Однако их основное противовирусное действие заключается в способности встраиваться в форме монофосфата в цепь вирусной ДНК, приводя к ее обрыву. Трифосфаты ламивудина, абакавира и зидовудина проявляют значительно меньшее сродство к ДНК-полимеразам клетки-хозяина. Не отмечалось антагонизма в противовирусной активности абакавира в культуре клеток при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП) ампренавиром. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа).

Фармакодинамические эффекты

Резистентные к абакавиру штаммы ВИЧ-1 были получены in vitro и характеризуются специфичными генотипическими изменениями в кодонах обратной транскриптазы (ОТ) (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность вируса к абакавиру in vitro и in vivo формируется относительно медленно. Для клинически значимого увеличения IC₅₀ (ингибирующая концентрация в отношении 50% штаммов) в 8 раз относительно «дикого» штамма вируса требуются множественные мутации. Резистентные к абакавиру штаммы могут также проявлять сниженную чувствительность к ламивудину, залцитабину и/или диданозину, но сохранять чувствительность к зидовудину и ставудину. Неэффективность терапии первой линии, включающей абакавир, ламивудин и зидовудин, преимущественно связана с M184V, что сохраняет возможность широкого выбора терапии второй линии.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром, зидовудином или ламивудином и ингибиторами протеазы или ННИОТ маловероятна. Штаммы ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, у которых предшествующая терапия другими НИОТ была неэффективна.

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме внутрь ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность ламивудина, абакавира и зидовудина при приеме внутрь у взрослых составляет 80-85%, 83% и 60-70% соответственно.

Прием пищи уменьшает скорость всасывания абакавира, зидовудина, ламивудина, приводя к незначительному снижению С_max (в среднем на 18-32%) и увеличению времени достижения максимальной концентрации t_max (примерно на 1 ч), но не влиял на степень всасывания (AUC_∞). Эти изменения фармакокинетических параметров не считаются клинически значимыми, поэтому препарат Зидолам-АБ^® можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Исследования показали, что при внутривенном введении средний кажущийся объем распределения ламивудина, абакавира и зидовудина составляет 1,3 л/кг, 0,8 л/кг и 1,6 л/кг, соответственно. Ламивудин характеризуется линейной фармакокинетикой в терапевтическом диапазоне доз и незначительным связыванием с основным белком плазмы крови альбумином (менее 36% сывороточного альбумина in vitro). Связывание зидовудина с белками плазмы крови составляет 34-38%. По данным исследований in vitro, абакавир в терапевтических концентрациях связывается с белками плазмы крови человека слабо или умеренно (примерно 49%). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами посредством их вытеснения из связи с белками плазмы крови. Следовательно, при применении препарата Зидолам-АБ^® не ожидаются взаимодействия с лекарственными препаратами посредством их вытеснения из связи с белками плазмы крови.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ламивудин, абакавир и зидовудин проникают через гематоэнцефалический барьер и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Отношение концентрации ламивудина и зидовудина в СМЖ к их сывороточной концентрации через 2-4 ч после приема внутрь составляет в среднем около 0,12 для и 0,5 соответственно. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС, как и клиническое значение этого явления, до настоящего времени не установлены.

По данным исследований у ВИЧ-инфицированных пациентов, абакавир хорошо проникает в СМЖ, при этом AUC абакавира в СМЖ к AUC в плазме крови составляет 30-44%. В фармакокинетическом исследовании фазы I изучалось проникновение абакавира в СМЖ после применения в дозе 300 мг два раза в сутки. Средняя концентрация абакавира в СМЖ достигалась через 1,5 ч после приема и составляла 0,14 мкг/мл. В другом исследовании фармакокинетики при применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки его концентрация в СМЖ увеличивалась со временем, достигая около 0,13 мкг/мл через 0,5-1 ч после приема, и около 0,74 мкг/мл через 3-4 ч после приема. Хотя максимальная концентрация может быть не достигнута через 4 ч, наблюдаемые значения в 9 раз превышают IC₅₀ абакавира, которая составляет 0,08 мкг/мл, или 0,26 мкмоль/л.

Метаболизм

Ламивудин практически не подвергается метаболизму и выводится преимущественно в неизменном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина с другими препаратами маловероятны вследствие низкой степени его метаболизма в печени (5-10%) и незначительного связывания с белками плазмы крови.

Основным метаболитом зидовудина в плазме крови и моче является 5’-глюкуронид, который выводится почками и составляет примерно 50-80% от полученной дозы препарата. Другим метаболитом зидовудина является 3’-амино-3’-дезокситимидин (АМТ), образующийся при внутривенном введении.

Абакавир метаболизируется главным образом в печени, менее 2% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. В организме человека абакавир метаболизируется, в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5’-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’-глюкуронида, что составляет около 66% от общего количества препарата, выводимого почками.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 ч. Средний системный клиренс ламивудина составляет около 0,32 л/ч/кг, большую его часть занимает почечный клиренс (более 70%), осуществляемый посредством системы транспорта органических катионов. В исследованиях с участием пациентов с почечной недостаточностью было показано, что нарушение функции почек влияет на выведение ламивудина. Пациентам с клиренсом креатинина, равным 50 мл/мин и менее, необходимо снижение дозы.

По данным исследований с внутривенным введением зидовудина его средний конечный период полувыведения в плазме крови составлял 1,1 ч, а средний системный клиренс – 1,6 л/ч/кг. Расчетный почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг, что указывает на клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию почками. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек концентрация зидовудина в плазме крови повышена. Средний период полувыведения абакавира составляет около 1,5 ч. После многократного приема абакавира внутрь в дозе 300 мг внутрь 2 раза в сутки значимая кумуляция не наблюдается. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующей экскрецией метаболитов преимущественно почками. Около 83% введенной дозы абакавира выводится почками в виде метаболитов и абакавира в неизменном виде, оставшееся количество выводится через кишечник.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика препарата у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек

В исследованиях с участием пациентов с почечной недостаточностью было показано, что нарушение функции почек влияет на выведение ламивудина вследствие снижения почечного клиренса. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин требуется снижение дозы. Также было показано, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек повышена концентрация зидовудина в плазме крови. Абакавир метаболизируется главным образом в печени, менее 2% его выводится почками в неизменном виде. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

Поскольку у пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) может потребоваться коррекция дозы ламивудина и зидовудина, таким пациентам рекомендуется применять ламивудин, зидовудин и абакавир в виде отдельных препаратов.

Пациенты с нарушением функции печени

Отсутствуют данные по применению препарата Зидолам-АБ^® у пациентов с нарушением функции печени. Ограниченные данные, полученные у пациентов с циррозом печени, указывают на возможность кумуляции зидовудина в связи со снижением скорости образования глюкуронида. Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, указывают на то, что нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ламивудина.

Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении AUC абакавира в среднем в 1,89 раза и увеличении периода полувыведения абакавира в 1,58 раза. Нарушение функции печени не влияет на значения AUC метаболитов абакавира, однако скорость их образования и выведения при этом снижается. Следовательно, у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени требуется уменьшение дозы абакавира. Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени не изучалась, поэтому применение препарата Зидолам-АБ^® у этих групп пациентов не рекомендуется.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет в составе антиретровирусной терапии (APT).

Противоказания

• повышенная чувствительность к абакавиру, ламивудину, зидовудину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью), в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования;
• печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью), в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования;
• нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин);
• выраженное снижение содержания нейтрофилов (менее 0,75×10⁹/л) или концентрации гемоглобина (менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л) вследствие наличия в составе зидовудина;
• возраст до 12 лет (в связи с отсутствием возможности коррекции дозы);
• масса тела менее 40 кг (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования).

С осторожностью

• угнетение костномозгового кроветворения (при концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или содержании нейтрофилов в крови менее 1,0×10⁹/л): может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При развитии этих нежелательных реакций абакавир, зидовудин и ламивудин применяют в виде отдельных препаратов;
• панкреатит (в том числе в анамнезе);
• гепатомегалия, гепатит, любые факторы риска заболеваний печени;
• наличие факторов риска развития ишемической болезни сердца;
• пожилой возраст.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Фертильность

Отсутствуют данные по влиянию абакавира, ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин. В отношении зидовудина показано, что его применение у мужчин не влияет на число, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность

Безопасность применения препарата Зидолам-АБ^® у женщин во время беременности до настоящего времени не изучена. Имеются данные исследований о влиянии абакавира, ламивудина и зидовудина на развитие плода у животных. Поэтому во время беременности препарат Зидолам-АБ^® применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови, возможно, вследствие митохондриальных нарушений у новорожденных и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали НИОТ. Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установлена. Кроме того, имеются отдельные сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях, например, увеличении тонуса мышц. Однако причинно-следственная связь этих нарушений с действием НИОТ во время внутриутробного и перинатального периодов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению антиретровирусного лечения во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку абакавир, его метаболиты и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Способ применения и дозы

Препарат Зидолам-АБ^® предназначен для приема внутрь.

Терапия должна проводиться специалистом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

При необходимости отмены или снижения дозы одного из действующих веществ препарата Зидолам-АБ^® следует применять отдельные препараты абакавира, ламивудина и зидовудина.

Взрослые и дети старше 12 лет

Рекомендуемая доза препарата Зидолам-АБ^® для взрослых и детей старше 12 лет – по 1 таблетке 2 раза в сутки независимо от приема пищи.

Препарат Зидолам-АБ^® не применяют у подростков и взрослых с массой тела менее 40 кг, поскольку данный препарат представляет собой комбинацию фиксированных доз, в связи с чем снижение дозы для каждого действующего вещества в отдельности невозможно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные по фармакокинетике препарата Зидолам-АБ^® у лиц старше 65 лет отсутствуют. В связи с возможностью возрастных изменений, включая снижение функции почек и изменение показателей крови, применение препарата Зидолам-АБ^® у лиц данной возрастной группы требует особой осторожности.

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек может потребовать снижения дозы ламивудина или зидовудина. В связи с этим, пациентам со сниженной функцией почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) рекомендуется применение абакавира, ламивудина и зидовудина в виде отдельных препаратов.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) может потребоваться коррекция дозы абакавира и зидовудина. В связи с невозможностью уменьшения дозы при использовании препарата Зидолам-АБ^®, следует применять монопрепараты абакавира, ламивудина и зидовудина, если это является необходимым. Препарат Зидолам-АБ^® противопоказан пациентам с нарушениями функции печени.

Коррекция дозы для пациентов с нежелательными реакциями со стороны крови

При концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или содержании нейтрофилов в крови менее 1,0×10⁹/л может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поэтому у таких пациентов следует применять абакавир, зидовудин и ламивудин применяют в виде отдельных препаратов.

Побочное действие

Поскольку в состав препарата Зидолам-АБ^® входят абакавир, ламивудин и зидовудин, он может вызывать те же нежелательные реакции, что и эти три действующих вещества в отдельности (таблица 1). Для многих указанных ниже нежелательных реакций достоверно неясно, связано ли их появление с одним из действующих веществ, либо с другими лекарственными препаратами широкого спектра для лечения ВИЧ-инфекции, или же они обусловлены основным заболеванием. В клинических исследованиях оценка профиля безопасности препарата Зидолам-АБ^® до настоящего времени не проводилась.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов, и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Таблица 1. Нежелательные реакции каждого из действующих веществ препарата Зидолам-АБ^® (абакавир+зидовудин+ламивудин) (нежелательные реакции, возникающие не менее чем у 5% пациентов, выделены полужирным шрифтом).

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции гиперчувствительности к абакавиру

Многие из приведенных выше нежелательных реакций, связанных с приемом абакавира (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, утомляемость, сыпь), обычно развиваются как проявления реакции гиперчувствительности к абакавиру. Поэтому при появлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование пациента для подтверждения развития реакции гиперчувствительности. Если препарат Зидолам-АБ^® был отменен в связи с появлением любого из вышеперечисленных симптомов и принято решение возобновить терапию препаратом Зидолам-АБ^®, ее следует начинать только под непосредственным медицинским наблюдением. Необходимо тщательное медицинское наблюдение в течение первых 2 месяцев с консультациями каждые 2 недели.

Реакция гиперчувствительности (РГЧ) к абакавиру была определена как общая нежелательная реакция при лечении препаратами, содержащими абакавир. Признаки и симптомы РГЧ приведены ниже. Данные признаки и симптомы были выявлены во время клинических исследований или при пострегистрационном наблюдении. Признаки и симптомы, встречающиеся не менее чем у 10% пациентов с РГЧ, выделены полужирным шрифтом.

Практически у всех пациентов с РГЧ развиваются лихорадка и/или сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная) как часть синдрома, однако реакции могут протекать и без сыпи или лихорадки. Другие основные симптомы включают симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы или конституциональные симптомы, такие как сонливость и недомогание.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.

Нарушения со стороны нервной системы/психики: головная боль, парестезия, утомляемость.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения, лимфаденопатия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение биохимических показателей функции печени, гепатит, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, редко миолиз, артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: повышение концентрации креатинина в плазме крови, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Нарушения со стороны органа зрения: конъюнктивит.

Нарушения со стороны сосудов: артериальная гипотензия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка, недомогание, отеки. Возобновление приема препарата Зидолам-АБ^® после РГЧ на абакавир приводит к быстрому появлению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ обычно протекает более тяжело, чем изначальная, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. В редких случаях реакции также возникают при возобновлении терапии препаратом Зидолам-АБ^® после его отмены, вызванной появлением только одного из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше), и в очень редких случаях эта реакция возникает при возобновлении приема препарата Зидолам-АБ^® пациентами, у которых до отмены препарата не отмечалось никаких симптомов РГЧ (т.е. у пациентов, которых ранее считали переносящими терапию абакавиром).
Подробную информацию о клиническом ведении в случае подозрения на РГЧ к абакавиру см. в разделе «Особые указания».

Нежелательные реакции на зидовудин со стороны крови

Лечение зидовудином может приводить к развитию анемии, нейтропении, лейкопении и апластической анемии. Эти осложнения встречались чаще при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции (в частности, при сниженном резерве костного мозга до начала лечения), особенно у пациентов с числом CD4 клеток менее 100/мм³. Нейтропения также встречается чаще у пациентов с пониженным содержанием нейтрофилов, концентрацией гемоглобина и сывороточной концентрацией витамина В₁₂ в начале терапии зидовудином. В связи с этим у пациентов, принимающих препарат Зидолам-АБ^® необходимо тщательно оценивать гематологические показатели. При развитии анемии, нейтропении и лейкопении может потребоваться снижение дозы или прекращение терапии препаратом Зидолам-АБ^®. При развитии анемии может потребоваться переливание крови.

Лактоацидоз

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, в том числе с летальным исходом, обычно сопровождающегося тяжелой гепатомегалией со стеатозом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов.

Метаболические нарушения

Применение комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) сопровождалось метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Липоатрофия

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки, что было наиболее выражено на лице, конечностях и ягодицах. Во время терапии препаратом Зидолам-АБ^® пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии терапию препаратом Зидолам-АБ^® следует прекратить.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала кАРТ возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит) на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Остеонекроз

Были зафиксированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с известными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или долговременным применением кАРТ. Частота этого явления неизвестна.

Передозировка

Симптомы

Случаи передозировки препаратом Зидолам-АБ^® не зарегистрированы. Не были выявлены специфические симптомы или признаки острой передозировки зидовудином или ламивудином, помимо симптомов, перечисленных в качестве нежелательных реакций. Случаи летального исхода не зарегистрированы, состояние всех пациентов восстановилось. Клинические исследования абакавира при применении в однократных дозах, не превышающих 1200 мг, и в суточных, не превышающих 1800 мг, не выявили непредвиденных нежелательных реакций. Действие абакавира в более высоких дозах до настоящего времени не изучено.

Лечение

В случае передозировки препаратом Зидолам-АБ^® пациент должен находиться под наблюдением врача для выявления признаков токсического действия препарата, при необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится посредством диализа, при передозировке препаратом Зидолам-АБ^® можно прибегнуть к непрерывному гемодиализу, хотя исследований применения этого метода не проводилось. Было выявлено, что гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения зидовудина, однако они ускоряют выведение его метаболита – глюкуронида. Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа для выведения абакавира до настоящего времени не установлена.

Для получения дополнительной информации врачу следует ознакомиться с инструкциями по применению отдельных препаратов ламивудина, зидовудина и абакавира.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Поскольку препарат Зидолам-АБ^® содержит абакавир, ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые лекарственные взаимодействия, характерные для каждого из этих компонентов по отдельности. В ходе клинических исследований не были выявлены клинически значимые взаимодействия между абакавиром, ламивудином и зидовудином.

Абакавир метаболизируется ферментами уридиндифосфоат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ) и алкогольдегидрогеназой; совместное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ, либо соединений, которые выводятся с участием алкогольдегтрогеназы, может повлиять на экспозицию абакавира. Зидовудин в основном метаболизируется ферментами УДФ-ГТ; совместное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ может повлиять на экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится из организма почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через систему транспорта органических катионов (ОСТ); одновременное применение ламивудина с ингибиторами ОСТ может увеличить экспозицию ламивудина.

Абакавир, ламивудин и зидовудин существенно не метаболизируются ферментами цитохрома Р₄₅₀ (такими как CYP 3А4, CYP 2С9 или CYP 2D6), также они не ингибируют и не индуцируют данную ферментную систему. Таким образом, взаимодействие абакавира, ламивудина и зидовудина с антиретровирусными ингибиторами протеазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и другими лекарственными препаратами, которые метаболизируются основными ферментами Р₄₅₀, маловероятно.

Исследования лекарственных взаимодействий были проведены только с участием взрослых пациентов. Представленный ниже перечень взаимодействий не следует считать исчерпывающим, однако в нем отражены типичные представители исследованных классов лекарственных препаратов.

Сокращения: ↑ = увеличение; ↓ = уменьшение; ↔ = нет существенных изменений; AUC = площадь под кривой зависимости концентрации от времени; С_max = максимальная наблюдаемая концентрация; CL/F = кажущийся общий клиренс.

Были зарегистрированы случаи обострения анемии в связи с применением рибавирина, когда в схему лечения ВИЧ-инфекции был включен зидовудин, однако точный механизм данного явления в настоящее время неизвестен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском развития анемии. В случае применения кАРТ, содержащей зидовудин, следует рассмотреть возможность замены зидовудина. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной применением зидовудина.

Сопутствующее лечение, особенно интенсивная терапия, потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными лекарственными препаратами (такими как: пентамидин для системного применения, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин и доксорубицин) также может привести к повышению риска развития нежелательных реакций на зидовудин. В случае необходимости одновременного применения препарата Зидолам-АБ^® и любого из перечисленных лекарственных препаратов требуется особенно тщательный контроль за функцией почек и гематологическими показателями. При необходимости следует уменьшить дозу одного или нескольких лекарственных препаратов. Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований, не указывают на значительное повышение риска развития нежелательных реакций на зидовудин при одновременном применении с ко-тримоксазолом (см. выше информацию о взаимодействии ламивудина и ко-тримоксазола), пентамидином в форме аэрозоля, пириметамином и ацикловиром в профилактических дозах.

Особые указания

В данном разделе представлены особые указания относительно применения абакавира, ламивудина и зидовудина. Не существует дополнительных особых указаний, относящихся к комбинированному препарату Зидолам-АБ^®.

Реакции гиперчувствительности

Применение абакавира связано с риском развития реакций гиперчувствительности (РГЧ), характеризующихся появлением лихорадки и/или сыпи и другими симптомами, свидетельствующими о полиорганном поражении. РГЧ наблюдались при применении абакавира, некоторые из них представляли угрозу для жизни и в редких случаях при неоказании соответствующего лечения приводили к летальному исходу.

Риск развития РГЧ к абакавиру повышен у пациентов с положительным результатом теста на наличие аллеля HLA-B*5701. Однако РГЧ к абакавиру были отмечены с более низкой частотой у пациентов, не являющихся носителями этого аллеля.

Следует придерживаться следующих правил:

• Статус в отношении аллеля HLA-B*5701 должен быть установлен в обязательном порядке до начала терапии абакавиром.
• Ни при каких обстоятельствах не следует начинать лечение препаратом Зидолам-АБ^® у пациентов с положительным статусом в отношении аллеля HLA-B*5701, а также у пациентов с отрицательным статусом в отношении HLA-B*5701, у которых ранее была заподозрена РГЧ к абакавиру во время терапии с применением абакавира.
• При подозрении на РГЧ терапия препаратом Зидолам-АБ^® должна быть немедленно прекращена даже в случае отсутствия аллеля HLA-В*5701. Задержка прекращения терапии препаратом Зидолам-АБ^® после возникновения РГЧ может привести к развитию угрожающей жизни реакции.
• После прекращения лечения препаратом Зидолам-АБ^® по причине подозрения на РГЧ ни при каких обстоятельствах нельзя возобновлять применения препарата Зидолам-АБ^® или любых других лекарственных препаратов, содержащих абакавир.
• Возобновление применения препаратов, содержащих абакавир, после подозреваемой РГЧ к абакавиру может привести к обычному возвращению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ, как правило, протекает в более тяжелой форме, чем при первичном проявлении, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и летальный исход.
• Пациентов с подозрением на РГЧ следует проинструктировать о необходимости передачи остатков препарата Зидолам-АБ^® лечащему врачу во избежание возобновления приема абакавира.

Клиническая картина РГЧ к абакавиру

РГЧ к абакавиру были хорошо изучены в рамках клинических исследований и во время пострегистрационного наблюдения. Симптомы обычно появляются в течение первых 6 недель (медиана времени начала этой реакции – 11 суток) после начала терапии абакавиром, однако эти реакции могут развиваться в любой момент проведения терапии.

Практически все РГЧ к абакавиру включают лихорадку и/или сыпь. Другие признаки и симптомы, которые наблюдались при РГЧ к абакавиру, включают симптомы со стороны органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, которые могут привести к ошибочной диагностике РГЧ как респираторного заболевания (пневмонии, бронхита, фарингита) или гастроэнтерита.

При продолжении лечения тяжесть симптомов, связанных с РГЧ, возрастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. Как правило, эти симптомы исчезают после прекращения применения абакавира.

В редких случаях у пациентов, прекративших прием абакавира по иным причинам, чем симптомы РГЧ, также развивались угрожающие жизни реакции в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром. Возобновление лечения абакавиром у таких пациентов следует проводить только при наличии быстрого доступа к медицинской помощи.

Лактоацидоз

При применении зидовудина были зарегистрированы случаи развития лактоацидоза, обычно с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние проявления (симптоматическая гиперлактатемия) включают незначительные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боли в животе), неспецифическое общее недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость).

Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может развиваться на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности.

Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения.

Лечение зидовудином необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при применении зидовудина для лечения любого пациента (в особенности – женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя). Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита С, получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска.

Пациенты с повышенным риском должны находиться под тщательным наблюдением.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны влиять в различной степени на митохондриальную функцию, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, которые подвергались воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения; главным образом это относится к схемам лечения, включающим зидовудин. Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являлись транзиторными. Были зарегистрированы редкие неврологические расстройства с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению APT у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Липоатрофия

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки, что обусловлено митохондриальной токсичностью. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией. Такая потеря жировой клетчатки, наиболее выраженная в области лица, конечностях и ягодицах, может быть необратима после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин. Во время терапии зидовудином и препаратами, содержащими зидовудин, пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии. При подозрении на развитие липоатрофии следует перейти на альтернативный режим терапии.

Вес и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела и повышение концентрации липидов и глюкозы крови. Контроль заболевания и образ жизни также могут вносить вклад в этот процесс. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако отсутствуют веские доказательства относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Определение концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Нежелательные реакции со стороны системы крови

У пациентов, получающих лечение зидовудином, можно ожидать развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Чаще всего данные явления развиваются при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки), а также у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения, особенно на поздней стадии ВИЧ-инфекции. Поэтому у пациентов, принимающих препарат Зидолам-АБ^®, необходимо тщательно контролировать гематологические показатели.

Данные гематологические нарушения возникают обычно не ранее чем через 4-6 недель после начала терапии. Для пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов рекомендуется проведение анализа крови, по крайней мере, каждые две недели в течение первых трех месяцев терапии и впоследствии не менее одного раза в месяц. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции нежелательные реакции со стороны крови встречаются нечасто. В зависимости от общего состояния пациента анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца. При развитии тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом Зидолам-АБ^®, а также у пациентов с уже существующим нарушением функции костного мозга, например, с концентрацией гемоглобина ниже 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или числом нейтрофилов менее 1,0×10⁹/л, может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку при применении препарата Зидолам-АБ^® коррекция дозы невозможна, таким пациентам следует назначать зидовудин, абакавир и ламивудин, в виде отдельных препаратов. Для получения более подробной информации следует обратиться к инструкциям по применению отдельных препаратов зидовудина, абакавира и ламивудина.

Панкреатит

У пациентов, получавших лечение абакавиром, ламивудином и зидовудином, были зарегистрированы редкие случаи панкреатита. Однако неясно, обусловлены ли эти случаи действием лекарственных препаратов или являются следствием ВИЧ-инфекции. При появлении клинических признаков, симптомов или отклонений лабораторных показателей, предполагающих возможность развития панкреатита, лечение препаратом Зидолам-АБ^® следует немедленно прекратить.

Заболевания печени

В случае, если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита В, за дополнительной информацией относительно использования ламивудина для лечения инфекции гепатита В следует обратиться к инструкции по медицинскому применению для препаратов ламивудина в дозировке 100 мг. Эффективность и безопасность препарата Зидолам-АБ^® не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени. Препарат Зидолам-АБ^® противопоказан пациентам с нарушением функции печени. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие кАРТ, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует также ознакомиться с соответствующими инструкциям по применению данных лекарственных препаратов.

При прекращении применения препарата Зидолам-АБ^®, у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В рекомендуется проведение периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В, так как прекращение приема ламивудина может привести к обострению гепатита.

У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активный хронический гепатит, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время кАРТ. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.

Сопутствующий вирусный гепатит В или С

Не рекомендуется одновременное применение зидовудина и рибавирина по причине повышенного риска развития анемии.

Дети и подростки

В связи с невозможностью коррекции дозы противопоказано применение препарата Зидолам-АБ^® у детей и подростков в возрасте до 12 лет и/или с массой тела менее 40 кг.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала кАРТ возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Появление любых симптомов воспаления требует обследования и при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих кАРТ. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Оппортунистические инфекции

Пациентов следует проинформировать о том, что применение препарата Зидолам-АБ^® или любых других антиретровирусных препаратов не излечивает ВИЧ-инфекцию и не исключает возможность развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Инфаркт миокарда

Наблюдательные исследования продемонстрировали наличие связи между развитием инфаркта миокарда и применением абакавира. В них принимали участи в основном пациенты, ранее получавшие APT. Данные клинических исследований показали ограниченное количество случаев инфаркта миокарда и не позволяют исключить незначительное повышение риска его возникновения. В целом, данные, полученные от наблюдаемых когорт и в ходе рандомизированных исследований, несколько противоречивы и таким образом не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи между терапией абакавиром и риском развития инфаркта миокарда. На сегодняшний день не установлен биологический механизм, позволяющий объяснить потенциальное увеличение риска. При назначении препарата Зидолам-АБ^® следует принять меры для минимизации всех поддающихся изменению факторов (например, курения, артериальной гипертензии и гиперлипидемии).

Передачи ВИЧ-инфекции

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью APT существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Следует соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными руководствами.

Лекарственные взаимодействия

В настоящее время недостаточно данных по эффективности и безопасности одновременного применения препарата Зидолам-АБ^® с ННИОТ и ИП.

Препарат Зидолам-АБ^® не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудина.

Применение ламивудина в комбинации с кладрибином не рекомендуется.

Предупредительная карточка для пациента

Внимание!
Зидолам-АБ^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой абакавир + зидовудин + ламивудин
Всегда носите с собой эту карточку

Поскольку препарат Зидолам-АБ^® содержит абакавир, у некоторых пациентов, принимающих Зидолам-АБ^®, может развиться реакция гиперчувствительности (серьезная аллергическая реакция), нередко угрожающая жизни, если не отменить препарат.

НЕМЕДЛЕННО ОБРАТИТЕСЬ К СВОЕМУ ЛЕЧАЩЕМУ ВРАЧУ за консультацией по поводу возможности дальнейшего приема препарата Зидолам-АБ^®, в случае, если:

1. у Вас появилась кожная сыпь ИЛИ
2. у Вас появился один или более симптомов из как минимум двух перечисленных ниже групп:
   • лихорадка;
   • одышка, боль в горле или кашель;
   • тошнота или рвота, боль в животе, диарея;
   • повышенная утомляемость, болевые ощущения или общее недомогание.

Если Вы прекратили прием препарата Зидолам-АБ^® в результате этой реакции, БОЛЬШЕ НИКОГДА НЕ ПРИНИМАЙТЕ препарат Зидолам-АБ^® или любой другой препарат, содержащий абакавир, так как это немедленно может привести к угрожающему жизни падению артериального давления или к смерти.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Специальных исследований влияния препарата Зидолам-АБ^® или его действующих веществ (абакавир, ламивудин и зидовудин) на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводилось. Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние препарата Зидолам-АБ^® на эти виды деятельности. При оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и работе с механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль нежелательных реакций препарата Зидолам-АБ^®.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 300 мг + 150 мг.

При производстве, фасовке и упаковке на «Хетеро Лабс Лимитед»

По 60 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный пластиковой крышкой, защищенной от случайного открывания детьми. При необходимости каждый флакон может содержать контейнер с силикагелем.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

При производстве, фасовке и упаковке на ООО «МАКИЗ-ФАРМА»

По 30 или 60 таблеток в банке из полиэтилена низкого давления, укупоренной крышкой с контролем первого вскрытия или в банке импортной из полиэтилена высокой плотности, укупоренной крышкой с контролем первого вскрытия.

Свободное пространство в банке при необходимости заполняют ватой медицинской гигроскопической или ватным жгутом.

По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Хетеро Лабс Лимитед, Индия

Адрес места производства: Юнит-V, уч. № 439, 440, 441 и 458, ТСИИК Формулэйшн СЭЗ, Полепалли Вилладж, Джадчерла Мандал, район Махабубнагар, Телангана, 509301, Индия,

и/или

ООО «МАКИЗ-ФАРМА», Россия

Адрес места производства: 109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д.6, стр. 4, стр.6, стр.8.

Владелец регистрационного удостоверения

Хетеро Лабе Лимитед, «Хетеро Корпорейт», 7-2-А2, Индастриал Эстейтс, Санат Нагар, Хайдарабад – 500018, Телангана, Индия.

Организация, принимающая претензии от потребителей

Московское представительство компании «Хетеро Лабс Лимитед» (Индия):
109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 5.