Зидовудин+Ламивудин таблетки - Канонфарма - инструкция по применению
Регистрационный номер
ЛП-004307
Торговое наименование препарата
Зидовудин + Ламивудин
Международное непатентованное наименование
Зидовудин + Ламивудин
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой 300 мг + 150 мг, содержит:
Действующие вещества: зидовудин - 300 мг; ламивудин - 150 мг.
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный - 8 мг, кроскармеллоза натрия - 35,7 мг, магния стеарат - 7,5 мг, повидон К-30 - 21,3 мг, целлюлоза микрокристаллическая 197,5 мг.
Состав пленочной оболочки: Опадрай II белый 22 мг, в том числе: поливиниловый спирт - 10,318 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) - 5,192 мг, тальк - 3,828 мг, титана диоксид - 2,662 мг.
Описание
Таблетки овальные двояковыпуклые с риской, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное (ВИЧ) средство
Код АТХ
J05AR01
Фармакодинамика:
Механизм действия
Комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят зидовудин и ламивудин, являющиеся мощными селективными ингибиторами обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Оба вещества последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5’-трифосфата (ТФ).
Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого, происходит обрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.
Не отмечалось антагонистических эффектов invitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Не было выявлено антагонистических эффектов invitro при применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон- альфа).
Invitro показана низкая цитотоксичность ламивудина в отношении лимфоцитов периферической крови, а также лимфоцитарных и моноцитарно-макрофагальных клеточных линий и ряда других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, invitro ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.
Фармакодинамические эффекты
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне Ml84V, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы ВИЧ. Эта мутация наблюдается как в условиях invitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия (APT), включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований invitro. В исследованиях invitro установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих изолятов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не установлено. Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо описана и соотносится с последовательным накоплением вплоть до 6 специфических мутаций обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 41, 67, 70, 210, 215 и 219. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина посредством комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех или шести мутаций. Эти мутации на фоне применения аналогов тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.
Различают два типа развития мутаций, ведущих к множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации вирусной обратной транскриптазы происходят в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину и другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Любой из этих типов мутаций значительно ограничивает терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.
В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению содержания CD4+ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.
По отдельности, монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам invitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ. Тесты на чувствительность ВИЧ к препаратам invitro не были стандартизированы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину invitro и клиническим эффектом терапии не изучена.
Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной APT совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса НИОТ или других классов (ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы интегразы и ингибиторами слияния). Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с M184V мутацией.
Фармакокинетика:
Всасывание
Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина - 60-70%.
После приема препарата внутрь, максимальные концентрации (Сmах) ламивудина и зидовудина в плазме крови отмечаются через 0,75 (0,5-2) ч и 0,5 (0,25-2) ч и составляют 1,5 (1,3-1,8) мг/мг и 1,8 (1,5-2,2) мг/мл соответственно.
Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC)) и периоде полувыведения (T1/2) после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.
Измельчение таблеток и прием их с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Эти выводы сделаны на основе физико-химических и фармакокинетических характеристик действующих веществ при условии, что пациент немедленно принимает 100% измельченной таблетки.
Распределение
При внутривенном введении средний объем распределения (Vd) для ламивудина и зидовудина составляет 1.3 и 1.6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36% сывороточного альбумина invitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством замещения белковых связей маловероятно.
Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема соотношение между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляет в среднем 0,12 и 0,5, соответственно.
Метаболизм
Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и слабой связи с белками плазмы крови. Основным метаболитом в плазме и моче является 5’-глюкуронид зидовудина.
Выведение
Период полувыведения (T1/2) ламивудина составляет 5-7 ч. Приблизительно 50-80% от принятой дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0.32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс, осуществляемый путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), составляет более 70%.
При внутривенном введении зидовудина средний Т1/2 составляет 1.1 ч, а средний системный клиренс - 1.6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в почках.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.
Дети
У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозах у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60 - 74%, в среднем 65%. Максимальная концентрация в равновесном состоянии (Сmах) составляет 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) после приема зидовудина в форме раствора в дозе 120 мг/м2 площади поверхности тела и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл) после приема в дозе 180 мг/м2. Доза 180 мг/м2 4 раза в сутки приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC24 составляет 10,7 ч х мкг/мл), как и доза 200 мг 6 раз в сутки у взрослых (AUC24 составляет 10,9 ч х мкг/мл).
В исследовании у шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приема 120 мг/м" 3 раза в день и после перехода на дозу 180 мг/м2 2 раза в сутки. Системная экспозиция (AUC и Сmах) в плазме крови была сходной при двукратном и трехкратном режиме дозирования (суточная доза та же).
В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/сут. После приема этой дозы AUC0-12 достигает 3800-5300 нг х ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.
Пациенты с нарушением функции почек
Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина (КК) менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Пациенты с нарушением функции печени
Снижение глюкуронирования у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Беременность
Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке крови ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.
Показания:
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг в составе комбинированной антиретровирусной терапии.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или какому-либо другому компоненту этого препарата;
- тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75x109/л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л);
- нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы);
- тяжелая степень нарушения функции печени (для данной лекарственной формы);
- период грудного вскармливания;
- дети с массой тела менее 14 кг (для данной лекарственной формы).
Беременность и лактация:
Фертильность
Данные о влиянии ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин отсутствуют.
Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.
Беременность
Безопасность применения ламивудина у женщин во время беременности до настоящего времени не изучена. Не рекомендуется применять препарат в первые 3 месяца беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери не превышает вероятного риска для плода. Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, препарат можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови, возможно вследствие митохондриальных нарушений, у новорожденных и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали НИОТ. Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установлена. Кроме того, имеются отдельные сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях. Однако причинно-следственная связь этих нарушений с действием НИОТ во время внутриутробного и перинатального периодов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению антиретровирусной терапии во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Период грудного вскармливания
Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку.
Поскольку ламивудин, зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.
Способ применения и дозы:
Внутрь, независимо от приема пищи.
Лечение препаратом Зидовудин + Ламивудин должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.
Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком. Для тех пациентов, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется деление и крошение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Всё количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.
Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг
Рекомендуемая доза препарата - по 1 таблетке 2 раза/сутки.
Дети с массой тела от 21 кг до 30 кг
Рекомендуемая доза препарата - по ½ таблетки утром плюс 1 таблетка вечером.
Дети с массой тела от 14 до 21 кг
Рекомендуемая доза препарата по ½ таблетки 2 раза в сутки.
Дети с массой тела менее 14 кг
Применение препарата у данной категории пациентов противопоказано. Следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
В тех случаях, когда необходимо снизить дозу препарата Зидовудин + Ламивудин, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Применение у отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
Специфических данных по применению препарата Зидовудин + Ламивудин у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например, изменение гематологических показателей и нарушение функции почек.
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Пациенты с гематологическими побочными эффектами
При снижении содержания гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0х109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении препарата Зидовудин + Ламивудин невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Побочные эффекты:
Побочные реакции были описаны в процессе лечения пациентов с ВИЧ- инфекцией ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов. В отношении многих побочных реакций неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином или широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В состав препарата входят ламивудин и зидовудин, и поэтому могут ожидаться описанные ниже побочные реакции, по виду и тяжести характерные для каждого из этих компонентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.
Случаи лактоацидоза, иногда со смертельным исходом, связанные, как правило, с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, были зарегистрированы при применении аналогов нуклеозидов. Комбинированная антиретровирусная терапия может вызвать перераспределение/накопление жировой клетчатки (липодистрофия), в частности, центральное ожирение, накопление подкожно-жировой клетчатки в дорсоцервикальной ("горб буйвола") и грудной областях, истончение жировой клетчатки в области лица и конечностей.
Применение APT было ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной API возможно обострение воспалительного процесса на фоне бессимптомной или остаточной оппортунистической инфекции. Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), развивающихся на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировалось и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.
Были зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с типичными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции либо длительным применением комбинированной APT. Частота встречаемости данного явления неизвестна.
Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1 /10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.
Ламивудин
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; очень редко - периферическая невропатия (парестезия).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, назальные симптомы.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, боль в животе или колики, диарея; редко - панкреатит (связь с лечением ламивудином не установлена), повышение активности содержания амилазы в сыворотке крови.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)), редко - гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, алопеция, редко - ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - усталость, общее недомогание, лихорадка.
Зидовудин
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения.
Эти побочные реакции чаще возникают при применении зидовудина в высоких дозах (1200-1500 мг/сутки), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ- инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4 менее 100 в 1 мм3. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрации гемоглобина и витамина B12 в сыворотке крови снижены в момент начала лечения зидовудином.
Нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - лактоацидоз, анорексия.
Нарушения психики: редко - тревога и депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги.
Нарушения со стороны сердца: редко - кардиомиопатия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка; редко - кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, боль в животе и диарея; нечасто - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение в крови активности печеночных ферментов и концентрации билирубина; редко - поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия; нечасто - миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - учащенное мочеиспускание.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко - гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - общее недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения; редко - озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.
Передозировка:
Симптомы: сведений о случаях передозировки препаратом Зидовудин + Ламивудин нет. Вместе с тем, имеются ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина и зидовудина. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, состояние всех пациентов нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов описано не было.
Лечение: в случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения из организма зидовудина, но эти методы ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).
Более подробные данные содержатся в инструкциях по применению ламивудина и зидовудина.
Взаимодействие:
Поскольку препарат содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы крови, а препарат почти полностью выводится почками в неизменном виде.
Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы крови, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина.
Ниже перечислены некоторые лекарственные препараты, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии препаратом Зидовудин + Ламивудин.
Взаимодействия, обусловленные наличием ламивудина
Ламивудин преимущественно выводится путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), соответственно, следует помнить о возможности взаимодействия препарата Зидовудин + Ламивудин с лекарственными препаратами, имеющими тот же путь выведения.
Триметоприм
Прием триметоприма/сульфаметаксозола 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) приводит к повышению экспозиции ламивудина на 40%, что обусловлено наличием триметоприма. Однако, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекции дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Совместное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазол, используемого для лечения пневмонии (вызванной Pneumocystiscarinii) и токсоплазмоза, не изучено и его следует избегать.
Залцитабин
Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме этих препаратов. Таким образом, не рекомендуется применять препарат Зидовудин + Ламивудин в сочетании с залцитабином.
Эмтрицитабин
При одновременном применении ламивудин может замедлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина. Кроме того, механизм развития резистентности и к ламивудину, и к эмтрицитабину связан с мутацией в одном и том же кодоне гена обратной транскриптазы (M184V), и поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов в комбинированной терапии может быть ограничена. Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином или фиксированными комбинациями доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется.
Диданозин
Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекции дозы.
Флуконазол
Взаимодействие не изучено. Поскольку доступны ограниченные данные, клиническое значение не известно.
Фенобарбитал
Взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.
Вальпроевая кислота
Взаимодействие не изучено. Поскольку доступны ограниченные данные, клиническое значение неизвестно.
Ранитидин
Взаимодействие не изучено. Клинически значимое влияние маловероятно. Ранитидин частично выводится путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов). Не требуется коррекции дозы.
Кладрибин
Взаимодействие не изучено. Invitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что ведет к возможному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинации в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому совместное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется.
Взаимодействия, обусловленные наличием зидовудина
Атовахон
Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атовахона. Однако фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атовахон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (в равновесном состоянии AUC зидовудина увеличивается на 33%, Сmах в плазме крови глюкуронида снижается на 19%). При назначении зидовудина в дозах от 500- 600 мг/сутки и сопутствующего 3-недельного курса лечения острой пневмоцистной пневмонии атовахоном, увеличение частоты нежелательных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме, маловероятно. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Кларитромицин
Всасывание зидовудина снижается при одновременном приеме кларитромицина в форме таблеток. Необходимо соблюдать интервал между приемами кларитромицина и зидовудина как минимум в 2 часа.
Ламивудин
Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его Сmах в плазме крови. Однако при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Фенитоин
У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают препарат Зидовудин + Ламивудин и фенитоин.
Пробенецид
Но некоторым данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.
Рифампицин
Ограниченные данные показывают, что при сочетанном приеме зидовудина и рифампицина AUC зидовудина уменьшается на 48%±34%. Однако клиническое значение этого наблюдения неизвестно.
Ставудин
Зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудина при их одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется совместное применение и ставудина и препарата Зидовудин + Ламивудин.
Диданозин
Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекции дозы.
Флуконазол
Совместное применение флуконазола в дозировке 400 мг 1 раз в сутки и зидовудина в дозировке 200 мг 3 раза в сутки приводит к увеличению AUC зидовудина на 74% (ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ)). Так как доступны ограниченные данные, клиническое значение неизвестно. Требуется мониторинг симптомов токсичности зидовудина.
Фенобарбитал
Взаимодействие не изучено. Потенциально незначительно уменьшает концентрацию зидовудина в плазме крови за счет индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.
Вальпроевая кислота
Совместное применение вальпроевой кислоты в дозировке 250 мг или 500 мг 3 раза в сутки и зидовудина в дозировке 100 мг 3 раза в сутки приводит к увеличению AUC на 80% (ингибирование УДФ-ГТ). Требуется мониторинг симптомов токсичности зидовудина.
Ранитидин
Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекции дозы.
Рибавирин
Были получены сообщения об усилении анемии при применении рибавирина, когда зидовудин применялся в составе режима терапии ВИЧ-инфекции, однако точный механизм остается необъясненным. Совместное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии.
Другие препараты: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин, пранобекс способны изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного ингибирования процесса глюкуронизации или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с препаратом Зидовудин + Ламивудин, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможное лекарственное взаимодействие.
Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина В, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать риск побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении препарата Зидовудин + Ламивудин и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и, при необходимости, снижать дозу одного или нескольких препаратов.
Так как у некоторых пациентов, несмотря на прием препарата Зидовудин + Ламивудин, могут развиться оппортунистические инфекции, может потребоваться назначение дополнительной антимикробной терапии с целью их профилактики. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты нежелательных реакций зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.
Нуклеозидные аналоги, нарушающие репликацию ДНК, такие как рибавирин, могут invitro снижать противовирусную активность зидовудина. Одновременное применение таких лекарственных средств с зидовудином не рекомендуется из-за взаимного ослабления активности каждого из лекарственных средств invitro.
Особые указания:
При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.
Пациенты должны быть предупреждены о возможных последствиях, связанных с совместным применением других препаратов без назначения врача.
Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как препарат Зидовудин + Ламивудин, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или контаминации крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Оппортунистические инфекции
Несмотря на прием препарата Зидовудин + Ламивудин или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.
Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения
Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин. Эти явления чаще наблюдаются при назначении зидовудина в высоких дозах (1200-1500 мг/сутки) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ- инфекции при сниженном костномозговом резерве до начала лечения. Поэтому у пациентов, получающих препарат Зидовудин + Ламивудин, необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4-6 недель от начала терапии. У пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции показатели крови рекомендуется контролировать не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем - не реже 1 раза в месяц. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции нежелательные реакции со стороны системы крови отмечаются редко. В данной ситуации общий анализ крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например, 1 раз в 1-3 месяца. Может потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например, при концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1,0х 10 /л. Поскольку индивидуально подобрать дозу препарата Зидовудин + Ламивудин невозможно, рекомендуется применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.
Панкреатит
У пациентов, принимавших зидовудин и ламивудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или основным заболеванием - ВИЧ-инфекцией. При появлении у пациента боли в животе, тошноты, рвоты или повышении значений биохимических маркеров, следует рассматривать возможность развития панкреатита. Следует прекратить прием препарата Зидовудин + Ламивудин до исключения диагноза панкреатит.
Лактоацидоз/выраженная гепатомегалия со стеатозом
Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом вследствие APT аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов, включая ламивудин или его комбинации. Подобные явления отмечались, главным образом, у женщин. Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются общая слабость, анорексия, стремительная необъяснимая потеря массы тела, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боль в животе) и органов дыхания (учащенное и/или глубокое дыхание), неврологические симптомы (включая моторную слабость).
Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалией или быстрого повышения уровней аминотрансфераз.
Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно - женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).
Пациенты с коинфекцией гепатита С и пациенты, которые получают лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут составлять группу особого риска.
Липодистрофия
У некоторых пациентов, получающих комбинированную APT, может наблюдаться перераспределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки, включая ожирение по центральному типу, дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола"), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови, как по отдельности, так и совместно.
Хотя все препараты из классов ИП ВИЧ и НИОТ могут вызывать одну или несколько из перечисленных выше нежелательных реакций, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, накопленные данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти нежелательные реакции.
Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль в развитии данного осложнения.
Отдаленные последствия этих нежелательных реакций в настоящее время неизвестны. Во время клинического обследования пациентов следует обращать внимание на признаки перераспределения подкожно-жировой клетчатки. Необходимо внимательно следить за концентрацией липидов в сыворотке и концентрацией глюкозы в крови. При нарушении липидного обмена назначают соответствующее лечение.
Синдром восстановления иммунитета
При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений на момент начала APT, проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystisjiroveci(Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.
Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.
Ко-инфекция ВИЧ и вирусного гепатита В
Клинические исследования и данные пострегистрационного наблюдения по применению ламивудина свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В (HBV) могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина, что может иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным поражением печени. Вследствие этого у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В при отмене препарата Зидовудин + Ламивудин следует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять уровень репликации вирусного гепатита В на протяжении 4 месяцев.
У пациентов с изначально имеющимися нарушениями функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии. Таким пациентам необходимо наблюдение в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявления ухудшения заболевания печени у таких больных.
Ко-инфекция ВИЧ и вирусного гепатита С
Усугубление анемии наблюдалось при сочетанном приеме рибавирина и зидовудина, хотя механизм развития этого явления остается неясным. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибавирина и зидовудина, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. В этих случаях рекомендуется рассмотреть возможность смены режима APT с целью отмены зидовудина.
Заболевания печени
Безопасность и эффективность зидовудина не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени. У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, увеличивается риск развития серьезных и потенциально приводящих к смерти нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии для лечения гепатита В или С, также обратитесь к соответствующей инструкции по применению для используемых лекарственных препаратов.
Митохондриальная дисфункция
Исследования invitro и invivo показали, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждений митохондрий. Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, получавших внутриутробно и/или после рождения аналоги нуклеозидов. Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения со стороны обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являются транзиторными. Были зарегистрированы некоторые неврологические расстройства с поздним началом (гипертония, судороги, нарушение поведения). Являются ли неврологические расстройства транзиторными или постоянными в настоящее время неизвестно. Любой ребенок, даже ВИЧ-отрицательный, подвергшийся внутриутробному воздействию нуклеозидным и нуклеотидным аналогами, должен пройти клиническое и лабораторное обследование с целью исключения митохондриальной дисфункции в случае выявления соответствующих признаков или симптомов. Описанные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по APT у беременных женщин, для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
Остеонекроз
Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или трудности при движении.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов зидовудина и ламивудина.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг + 150 мг.
Упаковка:
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 30, 60 таблеток в банку полимерную для лекарственных средств из полиэтилентерефталата с крышкой из полипропилена.
По 3, 6 контурных ячейковых упаковок или по 1 банке полимерной для лекарственных средств вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С в упаковке производителя.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Закрытое акционерное общество "Канонфарма продакшн" (ЗАО "Канонфарма продакшн"), 141100, Московская обл., г. Щелково, ул. Заречная, д. 105, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ЗАО "Канонфарма продакшн"